一个长期被认为只跟细胞死亡有关的蛋白质，被发现还有另一张面孔，而且这张脸，正悄悄加速我们的衰老。
东京大学医学研究所和美国圣裘德儿童研究医院的联合研究团队近日在《自然通讯》发表重磅成果，揭示了一条意想不到的干细胞衰老通路。研究核心人物、山下正幸博士领导的团队发现，一种名为MLKL的蛋白质在受到压力后，不会杀死造血干细胞，而是潜入线粒体内部搞破坏，悄无声息地让干细胞逐步丧失活力。
身体怎么"老"的？从血液开始说起
元股证券:ygzq.hk人体的血液和免疫系统，依赖骨髓中的造血干细胞（HSC）持续供给新鲜细胞。红细胞、白细胞、免疫细胞，都是从这里"出厂"的。
年轻时，这套系统运转流畅，干细胞能够精准地自我更新，并产生种类均衡的血细胞。但随着年龄增长，造血干细胞开始走下坡路：产出数量减少，输出的细胞类型开始偏向骨髓系细胞，而负责抵抗病毒和肿瘤的淋巴细胞反而越来越少，免疫系统因此逐步退化。
老年人更容易感染、疫苗效果更差、血液病风险更高，这些现象背后，都有造血干细胞衰退的影子。
18个月大野生型（左）和MLKL缺失（右）小鼠的造血干细胞透射电子显微镜图像。这些图像由山田裕太博士和山下正幸博士与渡边裕二博士和相柄浩博士合作拍摄，地点在日本东京大学医学科学研究所医学蛋白质组学实验室。图片来源：日本东京大学山下正幸博士
科学家们早就知道这一点，但具体是什么在驱动这个过程，一直没有清晰的答案。炎症、基因损伤、骨髓微环境的变化，这些因素都被提到过，却没有人找到一条能把它们串联起来的核心通路，直到这项研究出现。
一个"死亡蛋白"的意外副业
MLKL这个名字，学界并不陌生。它是"坏死性凋亡"（necroptosis）这一细胞死亡程序的核心执行者，通俗来说就是负责在特定条件下"引爆"细胞的扳机。
山下团队的突破口，来自一次偶然的实验观察。他们在用反复化学压力处理MLKL基因敲除小鼠时，发现了一个奇怪的现象：这些缺少MLKL的小鼠，造血干细胞的死亡数量并没有减少，但与衰老相关的功能退化，却明显比正常小鼠轻得多。
这说明MLKL影响干细胞衰老，走的根本不是细胞死亡那条路。
进一步研究揭示了真正的机制：当造血干细胞遭受压力（包括炎症、复制应激、致癌性压力等），MLKL会被激活，但它不是去打穿细胞膜杀死细胞，而是悄悄迁移进入线粒体内部。在那里，它降低了线粒体膜电位，破坏了线粒体的结构，让细胞的能量工厂开始罢工。
18个月大野生型（左）和MLKL缺失（右）小鼠的造血干细胞透射电子显微镜图像。图片来源：日本东京大学山下正幸博士 图片
线粒体受损后，造血干细胞就像一台电量持续流失的手机，自我更新能力下降，产出的血细胞越来越失衡，最终表现出典型的"老化特征"。
更关键的是，研究发现这个过程绕开了基因表达和染色质结构的变化，也就是说，MLKL推动的衰老不走"基因调控"那条传统路径，而是直接在细胞的能量和结构层面发起攻击。
这是一个此前从未被描述过的衰老驱动机制。
关掉这个开关，干细胞能"年轻"更久
配资炒股研究中，当研究人员通过基因手段去除或抑制MLKL时，结果令人鼓舞。缺乏MLKL的造血干细胞，即使在压力条件下或来自年老动物，也保持了更强的再生能力，产出的淋巴细胞和骨髓细胞比例更均衡，DNA损伤水平更低，线粒体功能也更健康。
山下博士表示，从长远来看，这项研究有望为化疗、放疗或干细胞移植后的患者开发出保护造血干细胞功能的新疗法，改善康复质量和长期健康结果。靶向MLKL活性或保护线粒体的药物，是下一步研究的重点方向。
更令人兴奋的是配资炒股是不是实盘交易，MLKL通路并不局限于血液系统。研究团队认为，这一机制可能在其他组织的干细胞衰老中同样存在。如果这一假设得到验证，今天这项关于造血干细胞的发现，或许将成为人类应对整体衰老问题的重要拼图之一。
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